抗血栓治疗指南

范文1:抗血栓治疗指南

Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents

摘译:ESC Expert Consensus Eocument Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents

本文主要阐述抗血小板药物作用机制,明确抗血小板治疗中获益远远大于出血风险的人群。血小板病理

血小板具有粘附于受损血管并在局部凝集的功能,这使它在正常及病理的凝血机制中占有重要地位。一般说来,血小板的粘附和聚集应算为生理过程。但当粥样斑块突然破裂时,血小板激活可以导致一系列不可控制的自身正反馈并放大激活的病理过程,最终引起腔内血栓形成,血管阻塞,一过性缺血甚至梗死。

现有的抗血小板药物可以干预血小板激活过程中的一些环节,包括粘附、释放、聚集,在有效地预防动脉血栓的同时也不可避免地增加出血的危险。

讨论抗血小板治疗前,有必要重提几点:

1.正常生理循环中,每天新生成1011个血小板,机体有需要时这个数量可以成倍增加。

2.血小板在循环中最长寿命为10天,为无核细胞,以释放颗粒的形式储有化学因子,细胞因子,及生长因子等。

3.血小板被激活时,很快地反应性激活磷脂酶、环氧化酶1,TX合成酶,在这些酶的催化下,血小板可将膜磷脂释放的花生四烯酸合成为前列烷素(主要为TXA2)。新生成的血小板尚可诱导表达COX的亚型COX-2和PGE合成酶,血小板生成加速时尤其明显。

4.活化血小板不能重新合成蛋白,但可将预存的mRNA转译为蛋白,如IL-1β可在数小时内合成。

因此,在炎症及血管损伤过程中,血小板可能具有以前未曾发现的作用。抗血小板的治疗也许会影响血小板源性蛋白信号的传导和/或更深层的反应。

血小板粘附聚集的负性调控环节包括:内皮源性前列环素(PGI2),NO,CD39/ecto-ADPase,和血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1)。一些抗血小板药物作用于这些环节,如阿司匹林和其它的COX抑制剂对PGI2的剂量依赖性的抑制。

抗血小板药物的作用机制及临床效果药物致血小板功能永久性的改变理想的抗血小板制剂对血小板的作用是:打了就跑,比如在其很短的半衰期内,失活血小板蛋白,24小时

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的服药间期内不能重新合成,如此仍减少了药物的作用时间及范围,减少了可能的血小板外的效应。

阿司匹林和氯吡格雷均有以上特点。阿司匹林阿司匹林可致长时间血小板功能低下,出血时间延长。主要归因于阿司匹林失活血小板花生四烯酸代谢中的一个关键酶,PGH-合成酶,打断PGH2(TXA2前体)的合成。人类血小板被各种途径的激动剂(胶原,ADP,血小板激活因子,凝血酶等)激活后,TXA2通过自身合成释放的方式不断放大激活信号,并可进一步引起血小板永久性凝集。

阿司匹林可抑制COX2/PGE2合成酶,但所需浓度远远高于抑制COX1或称PGH1合成酶。因此,对于抗炎和抗血小板不同用途时,阿司匹林剂量不同。

近期一个大型RCT试验分析提示:阿司匹林对MI及缺血性卒中的预防机制大部分来自其对COX1的抑制。这些试验对30-1500mg/d 剂量范围内的阿司匹林的安全性和有效性进行了评价。发现:

1.75-100mg/d剂量时,阿司匹林抗血栓的作用即达饱和,这一点与血小板COX1体内失活试验结果相一致。

2.人体循环中阿司匹林半衰期仅20多分钟,而观察到的其对COX-1的抑制可持续24-48小时。反映了COX-1的永久性失活及口服一定剂量后TXA2受抑制的情况。也有试验提及阿司匹林其它的一些抗血栓机制,如抗炎作用等。

阿司匹林作为抗血栓药,在临床中用于失活COX1效果是非常理想的,它在极大程度上限制了药物的抗血小板外效应,包括使PGI2失活。连续低剂量的阿司匹林对COX1的乙酰化作用有累积效应,这样可以解释,阿司匹林30-50mg/d的最低有效剂量、

不同剂量阿司匹林对COX1及COX2的选择性抑制与药物动力学和药效学特性有关。对COX1的抑制主要在门脉系统,发生在肝首过效应之前。另外内皮源性的COX2对阿司匹林不敏感。

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阿司匹林胃肠道反应的机制至少有两个:TXA2介导的血小板功能受损及PGE2介导的胃粘膜保护屏障受损。前者是非剂量依赖性的,最小起效剂量为30mg/天,后者为剂量依赖性的。

阿司匹林在75-100mg的抗血栓剂量,可使上消化道出血的危险性增加2倍,这是采用任何其它手段如肠溶剂、进食时服用等都不能再减少的副作用发生率。其它非作用于COX系统的抗血小板药发生上消出血的危险度相似。因此,当发生血栓性疾病的风险非常小的时候(<1%/年),抗血栓治疗没有明显的保护作用,可不使用抗血栓治疗。

当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时,其更高的剂量对COX1的抑制,胃粘膜出现新的溃疡或原有的溃疡恶化,上消化道出血的危险增加到4-6倍。

氯吡格雷噻氯吡啶

这两个药都属于噻喃磺胺类,可选择性抑制ADP介导的血小板凝集而对花生四烯酸代谢无影响。对胶原及凝血酶介导的血小板凝集也有一定的抑制作用,但当增加血中这些受体的激动剂时这种作用即消失。相当于阻断了由其它激动剂引起的ADP介导的放大效应。

两个药在体外即使加到500uM的浓度亦不能抑制血小板,因此在它们在体内经过肝脏代谢激活,是发挥药效的必要过程。

氯吡格雷可导致血小板膜上的ADP受体P2Y12构型不可逆的改变,从而阻断该受体介导的腺苷酰环化酶对ADP的激活。氯吡格雷对血小板的抑制作用在于选择性阻断ADP结合部位,但并不改变该结合点的活性。噻喃磺胺类对ADP受体构型永久性的改变导致了这一类药对血小板抑制的累积效应及停药后的收尾效应。

健康志愿者单次口服氯吡格雷400mg后,对ADP介导的血小板凝集产生剂量依赖性的抑制作用,约40%。400mg氯吡格雷口服后约2H可以检测到其对血小板凝集的抑制,这个作用持续48Hr。健康志愿者每日口服氯吡格雷50-100mg者,可在第二日检测到对血小板凝集的抑制(25-30%),4-7天后达到相对稳定的效果(50-60%)。噻氯吡啶500mg/天可以有相同的效果,但它的起效比氯吡格雷慢。

氯吡格雷的药代动力学与阿司匹林非常相似,如阿司匹林在停药后,血小板功能的完全恢复需要7天左右的时间。两者对血小板的抑制都有累积效应,表现为在很短的药物半衰期内对血小板蛋白(受体或酶)产生不可逆性的失活作用,这样的作用在24小时的服药间期间不可恢复,受抑制的血小板蛋白只能靠新的血小板生成来替代。

这就保证了两个药的药效可以不受其短的药物半衰期影响。初步试验表明氯吡格雷50-100mg可延长出血时间1.5-2倍。

在II期及III期临床试验中(CAPRIE),氯吡格雷75mg/d与阿司匹林325mg/d相比,氯吡格雷似有更好

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的效果,另有迹象表明氯吡格雷对患者周围动脉疾病的患者有尤其好的防止血管事件的作用。CURE试验中,证明了在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷(首剂300mg,75mg/d)长期用于非ST段抬高的ACS患者病情控制的安全性和有效性。而且,两者的联用已成为冠脉支架植入术后一个月的标准治疗。最近的CREDO试验证明,PCI后长期使用氯吡格雷(1年)可有效降低缺血性事件的发生。

药物致血小板功能可逆性抑制不同的抗血小板药作用于至少四个不同的血小板蛋白,引起血小板功能可逆性受抑,如:COX-1,GPIIb/IIIa, PGH2/TXA2(TP)受体,及ADP受体P2Y12。

非阿司匹林的NAIDS类药对COX-1的抑制作用是否有临床应用价值,对心血管疾病的预防作用尚未得到证实。

口服GPIIb/IIIa受体阻滞剂对该受体部分/不完全的抑制作用,并没有观察到临床的预防作用,却带来了剂量依赖性的出血并发症。

必须认识到,完全阻断这些蛋白质,在达到对突然破裂的粥样斑块血栓形成的有效抑制的同时,势必带来预存的上消化道溃疡出血的并发症。

可逆性COX-1抑制剂

大部分非选择性NAIDS可通过竞争性抑制COX-1起到抑制血小板的作用,但在抗炎剂量时对COX-1的活性抑制也只能达到70-90%,这样的效应不足以作为抗血小板治疗用。经过小样本RCT试验证明有抗血栓作用的可逆COX-1抑制剂有:sulfinpyrazone(苯磺唑酮),flurbiprofen(氟布洛芬),indobufen(吲哚布芬), triflusal(三氟柳).这些药在一些欧洲国家有售,但在美国未被批准为抗血小板治疗。

长期服用ibuprofen,而非rofecoxib(选择性COX2抑制剂),acetaminophen, diclofenac可对小剂量阿司匹林对血小板的不可逆性抑制有对抗作用。

口服GPIIb/IIIa受体阻滞剂

GPIIb/IIIa受体阻滞剂的静脉制剂对血小板GPIIb/IIIa受体短效、高剂量的阻滞作用。带来了幅射效应,人们希望其口服制剂也能用于对ASC患者的长期治疗。

至今天,已完成的五个大型RCT(EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 AND 2, BRAVO)及对其中四个的荟萃分析,共近40000人的结果,提示口服的GPIIb/IIIa受体阻滞剂,对心血管事件的预防效果不比阿司匹林好,甚至,当与阿司匹林合用时,无证据证明其比安慰剂有效,且还增加死亡率。有一种解释是由于首过效应使GPIIb/IIIa

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受体阻滞剂的生物利用度大大降低,但这只能解释其临床效果不佳,而不能解释增加的死亡率。当然,在出血事件增加的同时,急诊血运重建率也有所降低,提示GPIIb/IIIa受体阻滞剂口服仍有一定的临床疗效。

另外的解释是,GPIIb/IIIa受体阻滞剂本身可以激活血小板,至少在一些患者如此。GPIIb/IIIa受体并非一个抑制性受体,而更像一个调节性受体,和调节因子一样,当与某些配体结合时对细胞有不同的激动作用。这样,当纤维素原与其结合时,传递的是引起血小板活化和凝集的的生物信号。许多研究提示某些设计的配体与该受体结合以预防血小板凝集的同时,可能激活某些活化信号。。更有甚者,口服制剂不能避免这种部分激动作用,如阿昔单抗被证明可以通过促进CD40L的脱落,而有激活血小板并促成凝血前状态的作用。

TP拮抗剂

TXA2/PHG2受体是个G蛋白偶联的受体。TP拮抗剂(GR 32191,BMS-180291 ifetroban,BM13.177 sulotroban)对心血管的保护作用在动物试验得到证实,然II/III期临床试验结果不理想。但由于试验设计的限制,并不能完全否定这类药的价值。尚有一部分药物(S-18886)目前尚在II期临床试验中。其它P2Y12拮抗剂

新的直接P2Y12拮抗剂(C69931MX)正在研究中,有望成为比氯吡格雷更为有效的ADP受体阻滞剂。

抗血小板治疗可以预防粥样血栓形成

近20种不同的药物可以通过不同的机制抑制血小板的凝集

体外测得的抑制血小板凝集的作用并不等于对粥样血栓的预防效果。

已被大型RCT充分证明与安慰剂相比确实有效的抗血小板制剂有:阿司匹林、氯吡格雷及噻氯吡啶的长期口服制剂,阿昔单抗、替罗非班和eptifibatide的短效静脉制剂。

可能自抗血小板治疗获益的人群(table-2) ATT最近一项meta分析表明:对高危人群采用抗血小板长期治疗可以降低非致死心梗,非致死卒中及心血管事件率达25%。

抗血小板治疗后,严重心血管事件减少的绝对数:心梗史:治疗2年,降低能36/1000人。急性心梗,治疗1月,38/1000人。卒中或TIA史,治疗2年,36/1000人。急性缺血性卒中治疗1月,9/1000人。其它高危患者(包括稳定性心绞痛,周围动脉疾病及房颤)治疗2年,22/1000人。高危组自治疗获益的绝对人数大大超过严重出血并发症的绝对数值,因而值得治疗。

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缺血性心脏病患者的临床试验

试验表明,氯吡格雷与噻氯吡啶与阿司匹林对比,用于近期心梗史患者,阿司匹林有略低的大的血管事件发生率,包括稍低的血管性致死率,但该数据无统计学差异。

慢性稳型心绞痛,阿司匹林75mg/d,随访50个月,可减少终点指标(心梗或猝死)发生率达34%,随访中未观察到药物效应随时间的衰减。

阿司匹林和噻氯吡定均可使不稳定心绞痛患者心梗及死亡率降低50%。阿司匹林的有效剂量范围很大,四个与安慰剂对比的试验证明,75mg-1300mg/d的剂量范围均有效。

阿司匹林与氯吡格雷联合用于非ST段抬高的ACS患者,比单独使用阿司匹林,终点(心血管事件死亡,非致死性心梗及卒中)率可降低20%,12个月随访中未观察到药效的衰减。

抗血小板治疗风险与获益的平衡

对四个大型预防性试验的meta分析表明:对冠心病发病风险在1.5%/年以上的人群,使用阿司匹林抗血小板治疗是安全且有价值的。

对低危人群使用阿司匹林为预防手段的获益/风险比尚未有定论。

个体服药的建议

阿司匹林对接受抗血小板治疗获益/风险比高的患者,推荐每日服用阿司匹林

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因阿司匹林胃肠道副作用对依从性的潜在影响,推荐使用临床试验证明的最低有效剂量。

现有证据显示75-100mg/d的剂量用于高危患者(>=3%/年)长期预防严重心血管事件发生是有效的。当需要短时立即的抗血小板效用时(如ACS或急性缺血性卒中),应在诊断后立即给予160mg负荷量一次服用,以保证对TXA2依赖的血小板凝集的快速完全的抑制。

不推荐对使用阿司匹林的患者测定血小板功能以评价抗血小板治疗的效果。

不推荐对使用阿司匹林75-100mg/d的患者常规采用质子泵抑制剂或胃粘膜保护剂,因没有试验证明该方案的有效性。

没有充分证据证明其它的NSAIDS有心血管保护作用,因此若因关节炎等原因患者需要服用其它的NSAIDS时,不应停用阿司匹林。

因传统的NSAIDS(如ibuprofen)对阿司匹林药物动力学上的相互作用与干扰,因此服用阿司匹林的患者,若需要加用其它NSAIDS治疗,选择性COX-2抑制剂更好。氯吡格雷

虽然氯吡格雷可能比阿司匹林更有效,但尚无足够的试验证据证明该药优于阿司匹林

对不能使用阿司匹林的高危患者(患有冠脉,脑动脉或周围动脉疾病者),氯吡格雷75mg/d是推荐的替代治疗。

CURE试验的结果,使氯吡格雷有了新的适应症,300mg的负荷量加上75mg/d的维持剂量,可用于非ST段抬高的ACS患者。双嘧达莫

虽然双嘧达莫200mg bid与小剂量阿司匹林可以联合用于非心源性缺血性脑卒中事件患者的初始治疗,但尚无证据推荐此方案用于缺血性心脏病患者。阿昔单抗、eptifibatide and tirofiban GPIIb/IIIa受体阻滞剂用于未预计行早期血运重建术的ACS患者,其获益/风险比尚不确定。

反之,对行PCI的患者,加用GPIIb/IIIa受体阻滞剂以加强抗血小板治疗的力度,可以有效降低操作相关的血栓栓塞并发症危险。其它抗血小板制剂 Indobufen,triflusal和picotamide在一些欧洲国家尚有出售,因有证据支持其有效性及安全性,但证据数量相当有限。

因为试验设计缺乏力度及统计数据表明,这些药与阿司匹林相比并没有可靠证据证明它们,并不推荐使用它们代替阿司匹林治疗。

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结论抗血栓治疗有多种方案用于预防心梗、卒中及血管性事件。其中一个重要任何是保证可以自阿司匹林获益的人群得到治疗。

在一些患者阿司匹林使用率低,只是因为RCT表明在尚无足够证据表明在这些患者的应用是必要的,在该领域尚需进一步研究。重要的例子如既往无动脉栓塞史的糖尿病患者。

已接受阿司匹林治疗的高危患者,似乎可自再联用第二种抗血栓制剂(抗血小板或抗凝)获得更大的益处,这取决于患者的环境。尽管如此的方案已得到一些RCT的证实,尚需要更多的证据。

相反,以一种抗血栓药代替另一种同类或作用机制近似的抗血栓药,对心血管预防作用的改善甚小。

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范文2:静脉溶栓及抗凝治疗腹主动脉下端闭塞症11例报告

【关键词】动脉闭塞性疾病/治疗;静脉;血栓溶解疗法;抗凝药

腹主动脉末端闭塞症是血管外科常见的大动脉闭塞性疾病,多为全身性疾病的一种局部表现。近年来有增多趋势,治疗方法有手术治疗和非手术治疗。血管转流手术是治疗此类疾病的最有效方法之一,但由于各方面的原因,相当一部分患者未能及时行手术治疗。我们自2000~2005年共收治腹主动脉末端闭塞症11例,经静脉溶栓及抗凝治疗,效果满意,现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料本组11例,其中男6例,女5例,年龄49~78岁,平均63.5岁;病程在1~72h,平均12.12h;农民4例,城镇居民7例。

1.2症状和体征间歇性跛行、皮肤紫绀11例,其中合并下肢发麻、发凉8例,合并性功能减退5例,合并臀部疼痛和大腿内侧或会阴部疼痛8例,合并下肢水肿1例,合并胫前皮肤菲薄、发亮3例,溃疡2例,足趾坏疽2例;11例病例中仅3例病人触及微弱股动脉搏动,其余病例双侧股动脉、动脉、足背动脉以及胫后动脉均未触及搏动,末梢皮肤温度较低,末梢循环较差,泛红实验阳性。

1.3影像学检查血管彩色多普勒超声显示:8例腹主动脉下端至双足背动脉都探不到血流,内径变窄,而腹主动脉上端血流、内径正常;3例显示腹主动脉末端明显广泛、弥漫性狭窄,主动脉壁不光滑、粗糙,双侧股动脉、动脉、足背动脉以及胫后动脉血流缓慢,内径变窄。mra:11例均显示病变血管管壁不光滑,管腔狭窄或闭塞。

1.4伴发疾病冠心病并心房纤颤3例,风湿性心脏病并心房纤颤4例,7例心脏病患者中有5例合并心功能不全,心功能不全在~级;糖尿病者9例,高血压7例,全部病例都有纤维蛋白原及血粘稠度增高,7例血脂增高;3例合并肺部炎症。

1.5治疗方法全部病例经影像学检查明确诊断后即行微泵持续静注尿激酶250u/24h,连续用72h,低分子肝素钙10000u/24h,脐周皮下注射,连续应用7天同时辅予降血糖、降脂、抗血小板凝集药、改善心功能、改善微循环、中药等治疗。

范文3:阿司匹林抗血栓作用的研究进展

阿司匹林抗血栓作用的研究进展

【摘要】:阿司匹林是抗血栓治疗的重要药物,其抗血小板作用在临床上长期应用能够使血管事件的联合终点降低25%。为做到更合理的使用抗血栓药物,本文对血栓形成的机制及抗血栓药物的作用机制、阿司匹林的抗血栓作用机制、阿司匹林用于抗血栓的用量和其服用的禁忌症、抵抗性做较为全面的说明,对阿司匹林在抗血栓应用的研究进展进行总结分析。

【关键词】:阿司匹林抗血栓进展

血管疾病是一种全身性疾病,因血栓发生部位的不同,临床表现各异。一处血管发生血管事件,意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计[1],由动脉血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%,主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件,其次为其他外周血管病;也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化,首要启动环节是血小板激活。因此抗血小板治疗对于预防血管事件发生至关重要。欧洲心脏病学会(ESC)2004年公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出,抗血小板长期治疗能够使血管事件的联合终点降低25%,并推荐阿司匹林用于预防性抗血小板治疗中。为做到更合理的使用抗血栓药物,本文对阿司匹林在抗血栓应用的研究进展进行总结分析。

一、血栓的形成机制及抗血栓药物的作用机制1、血栓的形成机制

按照1856年Virchow 血栓形成理论,血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化,斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓,一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝,分为获得性易栓症和遗传性易栓症。血管壁大多无明显病变,由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素-6等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞,释放微颗粒,与组织因子结合,并与凝血因子Ⅶ结合,从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞[2]。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。

2、抗血栓药物的作用机制

2.1抗血小板药物

主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应。

[3]2.1.1抑制血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)途径阿司匹林,使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性,进而抑制血栓素A2生成、阻止血小板聚集和释放反应[4]。

2.1.2二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受体拮抗剂噻吩吡啶类,如氯吡格雷(波立维)与噻氯吡定(抵克利得)。可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP 受体结合,阻断ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而促进环磷酸腺苷(cydic adenosine monophosphate,cAMP)依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化,抑制ADP 介导的GPⅡb/Ⅲa受体活化和血小板聚集[5]。2.1.3提高cAMP 浓度的药物

双嘧达莫(潘生丁)是磷酸二酯酶抑制剂,西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。抑制磷酸二酯酶,升高cAMP 浓度,抑制血小板聚集。2.1.4血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂

阻断纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa 受体的结合可抑制血小板聚集,抑制血栓形成。(1)阿昔单抗(abeiximab)。(2)埃替巴肽(eptifibatide)。(3)替罗非班(tirofiban)。

2.2抗凝药物

2.2.1肝素和低分子量肝素

(1)普通肝素(unfractioned heparin,UFH):与抗凝血酶Ⅲ结合使其暴露出精氨酸反应中心,与活化的凝血因子结合并使其灭活,主要灭活Ⅱa 和Ⅹa 因子。(2)低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH):有较强的抗凝血因子Ⅹa 作用,而抗凝血因子Ⅱa较弱[6]。2.2.2选择性凝血因子Ⅹa 抑制剂

(1)达那肝素(danaparoid):是硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素三种葡萄糖胺聚糖组成的混合物。主要抑制凝血因子Ⅹa(抗Xa:抗Ⅱa=22:1)[7]。

(2)磺达肝素(fondaparinux):是人工合成的戊糖抗凝剂,选择性抑制因子Xa(抗Xa:抗Ⅱa>100),经肾脏排泄[8]。2.2.3直接凝血酶抑制剂

(1)重组水蛭素-来匹卢定(lepirudin):从医用水蛭的唾液中提取出来、含65个氨基酸、分子量约7000Da、非可逆性的直接凝血酶抑制剂[9]。(2)阿加曲班(argatroban):以L-精氨酸为基础合成的小分子抗凝剂,可与凝血酶的催化部位可逆性结合[10]。(3)比伐卢定(bivalirubin):是水蛭素类似物,可与凝血酶可逆性短暂结[11]合。

2.2.4维生素K 抑制剂(Vitamin K antagonist,VKA)

VKA 可在肝内竞争性抑制维生素K 依赖性凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)的生成,从而抑制体内的凝血过程,但对已合成的凝血因子没有作用[12]。

2.3溶栓药物

又称为纤维蛋白溶解药,可激活纤溶酶而起到溶栓作用。用于急性心肌梗死、急性缺血性脑血栓形成、急性肺血栓栓塞症。2.3.1第一代药物

(1)链激酶(streptokinase,SK):从β溶血性链球菌提取的蛋白激酶纯制品。不直接激活纤溶酶原,而是以1:1的分子比例与纤溶酶原形成复合物,再催化纤溶酶原转变为纤溶酶[13]。(2)尿激酶(urokinase,UK):从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶,能直接激活纤溶酶原[13]。2.3.2第二代药物

以组织型纤溶酶原激活物(t-PA)为代表,还包括重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)、尿激酶原(pro-UK)、葡激酶(SAK)、阿尼普酶(APSAC)等。(1)组织型纤溶酶原激活物21(t-PA):是血管内皮细胞产生的重要的抗血栓物质之一,由517个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶,可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原,使纤维蛋白降解,从而溶解血栓。目前采用基因工程制备获得,即重组人组织型纤溶酶原激活物。

(2)重组人组织型纤溶酶原激活物(阿替普酶):通过基因重组技术生产的纤溶酶原激活物,消化局部纤维蛋白凝块[14]。(3)尿激酶原(pro-UK):本身在无凝血块时为钝化状态,在血块处可选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原变成纤溶酶,使血栓溶解[15]。(4)阿尼普酶(anistreplase):为纤溶酶原和链激酶激活剂复合物的乙酰化物。当药物被应用后经过一段时间才发生脱酰化作用,自发恢复激活纤溶酶原的作用[15]。

2.3.3第三代药物

应用蛋白质工程,为重组人组织型纤溶酶原激活物的突变体、嵌合体和双特异性制剂。

(1)瑞替普酶(reteplase)(2)替奈普酶(TNK-tPA,Tenecteplase)(3)去氨普酶(DSPA-а1,BATPA)

二、阿司匹林抗血栓的作用机制

细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A,使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离的花生四烯酸在花生四烯酸环氧酶(COX)的作用下转变成前列腺素G2(PGG2)和前列腺素H2(PGH2)。在花生四烯酸环氧酶体内有两种同工酶:COX-1与COX-2,两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物PGG2和PGH2。COX-1是结构酶,正常生理情况下即存在,主要介导生理性前列腺素类物质形成。COX-2是诱导酶,在炎性细胞因子的刺激下大量生成,主要存在于炎症部位,促使炎性前列腺素类物质的合成,可引起炎症反应、发热和疼痛。血小板内有血栓素A2(TXA2)合成酶,可将COX的代谢产物PGH2转变为TXA2,有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素(PGI2)合成酶,能将COX的代谢产物PGH2转变为PGI2,它是至今发现的活性最强的内[16]源性血小板抑制剂,能抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。阿司匹林通过使COX-1分子的一个丝氨酸残基(serine530)不可逆地乙酰化,从而阻止花生四烯酸与COX-1的活性部位结合,阻断前列腺素的合成[17]。

阿司匹林通过使血小板内环氧化酶第530位丝氨酸残基乙酰化,破坏酶的活性中心,而阻止血栓素(TXA2)的合成。由于血小板本身无合成环氧化酶的功能,因此阿司匹林对血小板环氧化酶活性的抑制作用是不可逆的。同时通过抑制血管内皮上环氧化酶,使前列环素(PGI2)合成减少[18]。正常情况下TXA2合成量远远超过PGI2合成量。小剂量阿司匹林对血管内皮细胞环氧化酶的抑制作用较弱,几乎不影响PGI2的合成,却能明显抑制血小板环氧化酶,使TXA2的合成大部分受抑制;大剂量阿司匹林对PGI2和TXA2合成均有很强的抑制作用[19]。阿司匹林用于抗血小板治疗的特点:阿司匹林作为抗血小板药物的基石,与其它抗血小板药物相比,具有许多优点:①能不可逆地抑制环氧化酶,从而抑制TXA2诱发的血小板活化,且作用时间长。②日服一次就可维持长期而稳定的效果,出血等副作用较小,较安全[19]。③在临床应用上对阿司匹林抗血小板治疗已积累了丰富的经验。④阿司匹林最大的优点是其价格低廉。

阿司匹林本身也存在一定的局限性[20]:①阿司匹林只能抑制TXA2激活的血小板聚集,对其它刺激因素激活的血小板无作用。②大剂量阿司匹林在抑制TXA2合成的同时,使PGI2的合成也减少。③存在阿司匹林抵抗现象。

三、阿司匹林针对抗血栓作用的用量

一般根据加目前国际上阿司匹林防治脑血管病的研究结果,其有效而安全(未增加出血的风险)的剂量范围是75~325mg/d。一般来说,为预防脑血管疾病,宜给与小剂量(小于100mg/d)长期服用。[21]有研究显示,这对仅有心血管病危险因素的高危患者,能使血管事件和缺血性脑卒中的发生率降低15%~17%,因此,小剂量阿司匹林已被学术界推荐用于心脑血管病危险因素的“健康人”和心脑血管病患者的一、二级预防。[22]

有研究显示,测定脑梗死患者TXB2的水平及T/P比值对于了解急性脑梗死血小板功能变化及判断其病情严重程度有一定的参考价值。实验表明,每日服用阿司匹林50mg和75mg两个剂量组都能有效抑制TXA2,而对PGI2无抑制作用,[23]能使T/P比值接近正常水平。根据本研究结果,推荐阿司匹林50mg/d或75mg/d为防治缺血性脑血管病的最佳剂量。

四、阿司匹林用药的禁忌症及抵抗1、阿司匹林禁忌症

1.1对于活动性胃肠道消化性溃疡和近期胃肠道出血,是所有非类固醇抗炎止痛药的首要禁忌症。此外,溃疡性结肠炎也禁用这类药物,否则会加重病情。直肠和肛门周围有炎症时不宜用栓剂。非活动性消化性溃疡和重度胃炎也必须慎用。必须时,应该同时服用胃粘膜保护剂,如各种硫糖铝制剂等,并采用饭后立即服药的方法。

1.2有哮喘、过敏性鼻炎疾病史者,宜慎服或禁服。

1.3严重高血压和充血性心力衰竭者不能使用该药,因为他们易引起体液潴留,拮抗利尿剂的作用。

1.4肝功能不全和血细胞明显减少者应慎用,尽管这方面发生的概率不高,但仍然应该重视,使用者要随访肝脏功能和血常规。

1.5介于阿司匹林抗脑血栓的作用机制,血友病或血小板减少症患者禁用阿司匹林。

2、阿司匹林抵抗(Aspirin resistance, AR)

临床上有5%~60%的患者虽常规服用阿司匹林,却不能有效地抑制血小板的活性,这种现象被称为阿司匹林抵抗[24]。 AR产生的可能机制:

阿司匹林主要通过对环加氧酶-1(cyclooxygenase-1,COX-1,PGH2合成酶-1)及环加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2,PGH2合成酶-2)活性中心的丝氨酸残基进行不可逆的乙酰化装饰而灭活COX-1和COX-2,从而阻断花生四烯酸(arachidonic acid,AA)生成前列腺素H(PGH),减少TXA2的生成,最终抑制血小板聚集[25]。可见,COX在阿司匹林发挥药效过程中起了关键作用,这里主要介绍与COX-1、COX-2有联系的AR产生机制。(1)COX-1途径引起的AR ①AR与服用剂量的关系:有研究认为,阿司匹林剂量100~325mg/d已能完全抑制血小板来源的COX-1,但有核细胞的COX-1可再生,而这些新生的COX-1[26]对阿司匹林的敏感度有所降低。Lee等绐468例冠心病患者服用阿司匹林4周,最终发现低剂量阿司匹林(<100 mg/d)比大剂量阿司匹林更易引起AR。

②非类固醇抗炎药(NSAIDS)的影响:NSAIDS尤其是布洛芬。可通过占据阿司匹林作用位点相邻的乙酰化位点,从而竞争性抑制COX-1的活性部位[27],限制阿司匹林的功效。国外也有研究报道[28],同时服用低剂量(<325 mg/d)阿司匹林和布洛芬缓释片的患者,其心血管事件发生概率高于单用阿司匹林(<325 mg/d)者。

③COX-1基因多态性:Halushka等[29]和Eikelboom等[30]提出,不同个体间可能存在COX-1单核苷酸多态性现象。这种多态性可引起氨基酸替换、启动子连接部位变化,因此对内显子或外显子的功能均有显著影响,直接导致了COX-1的蛋白结构或者构象改变,其结果导致阿司匹林不能使丝氨酸-530乙酰化,而产生AR。

(2)COX-2途径引起的AR COX-1和COX-2都是AA生成前列腺素(PG)的限速酶,但阿司匹林对COX-2的抑制作用远低于对COX-1的抑制作用,COX-2被阿司匹林抑制程度仅为COX-1的1/170。患者即使接受阿司匹林治疗,通过COX-2途径仍可大量产生TXA2,因此推测COX-2可能与AR有关[31]。

五、总结

血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病,目前临床上用于血栓治疗的药物主要分为3类:抗凝血药物,溶血栓药物和抗血小板类药物。阿司匹林作为重要的抗血小板类药物具有作用时间长、较安全、临床应用经验丰富、价格低廉等特点,墓定了其在抗血栓治疗中不可替代的地位。但是对于阿司匹林抗血栓作用的局限性也是临床工作者不可忽视的重要方面。综上所述,在阿司匹林的抗血栓应用过程中,作为临床医生必须得考虑阿司匹林的风险/效益比,阿司匹林的合理用量,阿司匹林的适应和禁忌症,以及阿司匹林的抵抗等方面的问题,并根据临床需要科学合理地给予正确使用,以期达到对抗血栓预防和治疗的最佳效果。

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